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boxed warning L'uso in gravidanza Quando utilizzato in gravidanza durante il secondo e terzo trimestre, gli ACE-inibitori possono causare danni e anche la morte del feto in via di sviluppo. Quando viene accertata una gravidanza, lisinopril deve essere sospeso il più presto possibile. Vedi AVVERTENZE, fetale / neonatale morbilità e mortalità. DESCRIZIONE Lisinopril è un inibitore orale lunga durata d'azione enzima di conversione dell'angiotensina. Lisinopril, un peptide derivato sintetico, è chimicamente definito (S) -1- [N 2 - (1-carbossi-3-fenilpropil) - L-lisil] - L-prolina diidrato. La sua formula empirica è C 21 H 31 N 3 0 5 & middot; 2H 2 0 e la sua formula di struttura è: Lisinopril è un colore da bianco a bianco, polvere cristallina, con un peso molecolare di 441,53. È solubile in acqua e scarsamente solubile in metanolo e praticamente insolubile in etanolo. Lisinopril compresse vengono fornite come 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg e 40 mg per somministrazione orale. 2,5 mg compresse - fosfato di calcio, magnesio stearato, mannitolo, amido pregelatinizzato, amido. 5 mg, 10 mg, 20 mg e 30 mg compresse - fosfato di calcio, FD & amp; C rosso # 40, magnesio stearato, mannitolo, amido pregelatinizzato, amido. 40 mg compresse - fosfato di calcio, magnesio stearato, mannitolo, amido pregelatinizzato, amido, giallo LB-1684. FARMACOLOGIA CLINICA Meccanismo di azione Lisinopril inibisce enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) in soggetti umani e animali. ACE è una peptidildipeptidasi che catalizza la conversione dell'angiotensina I nella sostanza vasocostrittore, l'angiotensina II. L'angiotensina II stimola anche la secrezione di aldosterone dalla corteccia surrenale. Gli effetti benefici di lisinopril in ipertensione e insufficienza cardiaca si manifestano primariamente dalla soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. L'inibizione dell'ACE risultati in diminuzione del plasma angiotensina II, che porta ad una diminuzione dell'attività vasopressoria e alla diminuzione della secrezione di aldosterone. Quest'ultima riduzione può causare un piccolo aumento di potassio sierico. Nei pazienti ipertesi con normale funzionalità renale trattati con sola per un massimo di 24 settimane lisinopril, l'aumento medio del potassio sierico è stato di circa 0,1 mEq / L; Tuttavia, circa il 15% dei pazienti aveva aumenti superiori a 0,5 mEq / L e circa il 6% una diminuzione superiore a 0,5 mEq / L. Nello stesso studio, i pazienti trattati con lisinopril e idroclorotiazide per un massimo di 24 settimane hanno avuto una riduzione media potassio sierico di 0,1 mEq / L; circa il 4% dei pazienti aveva aumenti superiori a 0,5 mEq / L e circa il 12% una diminuzione superiore a 0,5 mEq / L. (Vedere PRECAUZIONI.) Rimozione di angiotensina II feedback negativo sulla secrezione della renina porta ad un aumento dell'attività della renina plasmatica. ACE è identico alla chinasi, un enzima che degrada la bradichinina. Sia aumento dei livelli di bradichinina, un potente peptide vasodilatatore, svolgono un ruolo negli effetti terapeutici del lisinopril ancora da chiarire. Mentre il meccanismo attraverso il quale il lisinopril abbassa la pressione arteriosa sembra essere principalmente la soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, lisinopril è efficace anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina. Anche se lisinopril era antipertensiva in tutte le gare studiati, i pazienti ipertesi di razza nera (di solito una popolazione di ipertesi a bassa renina) hanno avuto una risposta media inferiore alla monoterapia rispetto ai pazienti non neri. La somministrazione concomitante di lisinopril e idroclorotiazide ulteriormente ridotto la pressione sanguigna nei pazienti di razza nera e non nere e le eventuali differenze razziali nella risposta della pressione sanguigna non erano più evidenti. Farmacocinetica e il metabolismo Dopo somministrazione orale di lisinopril, le concentrazioni sieriche di picco di lisinopril si verificano entro circa 7 ore, anche se c'era una tendenza a un piccolo ritardo nel tempo impiegato per raggiungere picchi di concentrazione sierica in pazienti con infarto miocardico acuto. riduzione delle concentrazioni sieriche mostra una fase terminale prolungata che non contribuisce all'accumulo del farmaco. Questa fase terminale probabilmente rappresenta il legame saturabile e non è proporzionale alla dose. Lisinopril non sembra essere legato ad altre proteine del siero. Lisinopril non viene metabolizzato e viene escreto immodificato nelle urine del tutto. Sulla base del recupero urinario, il grado di assorbimento di lisinopril è di circa il 25%, con un'ampia variabilità (6% al 60%) a tutti i dosaggi testati (da 5 a 80 mg). assorbimento lisinopril non è influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità assoluta di lisinopril è ridotto al 16% in pazienti con stabile classe NYHA II-IV insufficienza cardiaca congestizia, e il volume di distribuzione sembra essere leggermente più piccolo di quello in soggetti normali. La biodisponibilità orale di lisinopril in pazienti con infarto miocardico acuto è simile a quella dei volontari sani. Dopo somministrazioni multiple, lisinopril mostra una emivita di accumulo di 12 ore. Una funzione renale alterata riduce l'eliminazione del lisinopril, che viene escreto principalmente attraverso i reni, ma questa riduzione diventa clinicamente importante solo quando la velocità di filtrazione glomerulare è inferiore a 30 ml / min. Sopra questa velocità di filtrazione glomerulare, l'emivita di eliminazione poco è cambiato. Con una maggiore perdita di valore, tuttavia, di picco e di valle livelli lisinopril aumentano, il tempo di picco aumenta la concentrazione e il tempo per raggiungere lo stato stazionario è prolungata. I pazienti più anziani, in media, sono (quasi raddoppiato) livelli ematici più elevati e l'area sotto la curva della concentrazione plasmatica (AUC) rispetto ai pazienti più giovani. (Vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE.) Lisinopril può essere rimosso per emodialisi. Studi nei ratti indicano che lisinopril attraversa la barriera emato-encefalica male. Dosi multiple di lisinopril nei ratti non determinano accumulo nei tessuti qualsiasi. Latte materno contiene radioattività dopo somministrazione di 14 C lisinopril. Con tutto il autoradiografia il corpo, la radioattività è stato trovato nella placenta in seguito alla somministrazione di farmaco marcato a ratte gravide, ma nessuno è stato trovato nei feti. Farmacodinamica e gli effetti clinici Ipertensione La somministrazione di lisinopril a pazienti affetti da ipertensione induce una riduzione sia in posizione supina e in piedi la pressione del sangue per circa la stessa misura, senza la tachicardia compensatoria. Ipotensione posturale sintomatica non si osserva di solito anche se può verificarsi e deve essere anticipati in volume e / o pazienti di sale-impoverito. (Vedi AVVERTENZE.) Quando somministrato insieme a diuretici tiazidici, l'abbassamento di pressione sanguigna effetti dei due farmaci sono approssimativamente additivi. Nella maggior parte dei pazienti studiati, l'inizio dell'attività antiipertensiva è stato osservato a un'ora dopo la somministrazione orale di una dose singola di lisinopril, con riduzione del picco di pressione arteriosa raggiunti da 6 ore. Sebbene un effetto antipertensivo è stata osservata 24 ore dopo la somministrazione di una dose singola raccomandata giornaliere, l'effetto è più consistente e l'effetto medio era considerevolmente più grande in alcuni studi con dosi di 20 mg o superiore con dosi inferiori. Tuttavia, a tutte le dosi studiate, l'effetto antiipertensivo media era sostanzialmente più piccolo di 24 ore dopo la somministrazione di quanto non fosse 6 ore dopo la somministrazione. In alcuni pazienti raggiungimento della riduzione ottimale della pressione arteriosa può richiedere da due a quattro settimane di terapia. Gli effetti antipertensivi di lisinopril sono mantenuti durante la terapia a lungo termine. La brusca sospensione di lisinopril non è stata associata ad un rapido aumento della pressione sanguigna, o un significativo aumento della pressione arteriosa rispetto ai livelli di pretrattamento. Due studi dose-risposta utilizzando un regime di una volta al giorno sono stati condotti in 438 da lieve a moderata pazienti ipertesi non su un diuretico. La pressione sanguigna è stata misurata 24 ore dopo la somministrazione. Un effetto antipertensivo di lisinopril è stato visto con 5 mg in alcuni pazienti. Tuttavia, in entrambi riduzione della pressione arteriosa studi si è verificato prima ed era maggiore nei pazienti trattati con 10, 20 o 80 mg di lisinopril. In studi clinici controllati, lisinopril da 20 a 80 mg è stata paragonata in pazienti con ipertensione da lieve a moderata a idroclorotiazide 12,5 a 50 mg e con atenololo 50 a 200 mg; e nei pazienti con ipertensione da moderata a severa al metoprololo 100 a 200 mg. E 'stato superiore a idroclorotiazide in effetti sulla pressione sistolica e diastolica in una popolazione che era & frac34; caucasico. Lisinopril era equivalente a circa atenololo e metoprololo in effetti sulla pressione arteriosa diastolica, e ha avuto un po 'più grandi effetti sulla pressione arteriosa sistolica. Lisinopril ha efficacia simile e gli effetti negativi per giovani e meno giovani (& gt; 65 anni) pazienti. E 'stato meno efficace nei neri che nei caucasici. In studi emodinamici in pazienti con ipertensione essenziale, la riduzione della pressione sanguigna è stata accompagnata da una riduzione della resistenza arteriosa periferica con poco o nessun cambiamento della gittata cardiaca e della frequenza cardiaca. In uno studio in nove pazienti ipertesi, dopo la somministrazione di lisinopril, c'è stato un aumento del flusso ematico renale media che non era significativa. I dati provenienti da diversi piccoli studi sono incoerenti rispetto agli effetti del lisinopril sulla velocità di filtrazione glomerulare nei pazienti ipertesi con normale funzionalità renale, ma suggeriscono che i cambiamenti, se del caso, non sono grandi. Nei pazienti con ipertensione renovascolare lisinopril ha dimostrato di essere ben tollerato ed efficace nel controllo della pressione sanguigna. (Vedere PRECAUZIONI.) Insufficienza cardiaca Durante gli studi clinici di base controllati, in pazienti trattati con digitale e diuretici, singole dosi di lisinopril portato a diminuzioni della pressione capillare polmonare cuneo, la resistenza vascolare sistemica e la pressione del sangue accompagnati da un aumento della gittata cardiaca e nessun cambiamento della frequenza cardiaca. In due controllati con placebo, gli studi clinici 12 settimana, lisinopril come terapia aggiuntiva al digitale e diuretici migliorati i seguenti segni e sintomi a causa di insufficienza cardiaca congestizia: edema, rantoli, dispnea parossistica notturna e distensione venosa giugulare. In uno degli studi, risposta positiva è stato anche osservato per: orthopnea, presenza del tono cardiaco terzo e il numero di pazienti classificati come classe NYHA III e IV. tolleranza allo sforzo è stato migliorato anche in questo studio. L'effetto del lisinopril sulla mortalità nei pazienti con insufficienza cardiaca non è stato valutato. Il dosaggio una volta al giorno per il trattamento dell'insufficienza cardiaca congestizia era l'unico regime di dosaggio usato durante lo sviluppo sperimentazione clinica ed è stata determinata mediante misura della risposta emodinamica. Infarto miocardico acuto Il Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvienza nell'Infarto Miocardico (GISSI-3) è stato uno studio multicentrico, controllato, randomizzato, in cieco studio clinico condotto in 19.394 pazienti con infarto miocardico acuto ricoverati in una unità coronarica. E 'stato progettato per esaminare gli effetti di breve termine (6 settimane) il trattamento con lisinopril, nitrati, la loro combinazione, o nessuna terapia a breve termine (6 settimane) di mortalità e sulla morte a lungo termine e la funzione cardiaca marcatamente ridotta. I pazienti che si presentavano entro 24 ore dalla comparsa dei sintomi che erano emodinamicamente stabile sono stati randomizzati, in un disegno fattoriale 2 x 2, a sei settimane di entrambi 1) lisinopril da solo (n = 4841), 2) nitrati da solo (n = 4869), 3) lisinopril più nitrati (n = 4841), o 4) controllo aperto (n = 4843). Tutti i pazienti hanno ricevuto terapie di routine, tra cui trombolitici (72%), l'aspirina (84%), e un beta-bloccante (31%), a seconda dei casi, normalmente utilizzato in infarto miocardico pazienti (MI) acute. Il protocollo esclusi i pazienti con ipotensione (pressione sistolica ≤ 100 mmHg), grave insufficienza cardiaca, shock cardiogeno e disfunzione renale (creatinina sierica & gt; 2 mg / dL e / o proteinuria & gt; 500 mg / 24 h). Le dosi di lisinopril sono stati adeguati, se necessario, in base al protocollo (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). trattamento dello studio è stato ritirato a sei settimane a meno che le condizioni cliniche hanno indicato continuazione del trattamento. Gli esiti primari dello studio erano la mortalità totale a 6 settimane e un endpoint combinato a 6 mesi dopo l'infarto miocardico, costituito dal numero di pazienti che sono morti, avevano insufficienza cardiaca congestizia in ritardo (giorno 4) clinica, o avuto una vasta ventricolare sinistra danni definita come frazione di eiezione ≤ 35% o un acinetico-discinetico [AD] punteggio ≥ 45%. I pazienti trattati con lisinopril (n = 9646), da soli o con i nitrati, avevano un rischio 11% più basso di morte (2p [a due code] = 0,04) rispetto ai pazienti che non ricevono lisinopril (n = 9672) (6,4% vs. 7,2% rispettivamente) a sei settimane. Anche se i pazienti randomizzati a ricevere lisinopril per un massimo di sei settimane anche cavata numericamente meglio sulla end-point combinato di 6 mesi, la natura aperta della valutazione di insufficienza cardiaca, perdita sostanziale di follow-up ecocardiografico, e sostanziale uso eccessivo di lisinopril tra 6 settimane e 6 mesi nel gruppo randomizzato a 6 settimane di lisinopril, precludono qualsiasi conclusione su questo endpoint. I pazienti con infarto miocardico acuto, trattati con lisinopril, avevano una più alta (9,0% contro 3,7%) l'incidenza di ipotensione persistente (pressione arteriosa sistolica & lt; 90 mmHg per più di 1 ora) e disfunzione renale (2,4% contro 1,1%) in - ospedaliero e in sei settimane (crescente concentrazione di creatinina a oltre 3 mg / dL o un raddoppio o più della concentrazione di creatinina sierica basale). Vedere reazioni avverse. Infarto miocardico acuto . INDICAZIONI E USO Ipertensione Lisinopril compresse sono indicate per il trattamento dell'ipertensione. Essi possono essere usati da soli come terapia iniziale o in combinazione con altre classi di farmaci antipertensivi. Insufficienza cardiaca Lisinopril compresse sono indicate come terapia aggiuntiva nel trattamento dello scompenso cardiaco nei pazienti che non rispondono adeguatamente ai diuretici e digitale. Infarto miocardico acuto Lisinopril compresse sono indicate per il trattamento di pazienti emodinamicamente stabili entro 24 ore di infarto miocardico acuto, di migliorare la sopravvivenza. I pazienti devono ricevere, a seconda dei casi, lo standard di trattamenti come trombolitici, aspirina e beta-bloccanti raccomandato. Nel usando Lisinopril compresse, occorre tenere in considerazione il fatto che un altro inibitore dell'enzima di conversione, captopril, ha causato agranulocitosi, in particolare nei pazienti con insufficienza renale o malattia vascolare del collagene, e che i dati disponibili non sono sufficienti per dimostrare che Lisinopril compresse non hanno un rischio simile. (Vedi AVVERTENZE.) Nel considerare l'utilizzo di lisinopril compresse, va notato che in studi controllati con ACE-inibitori hanno un effetto sulla pressione sanguigna che è minore nei pazienti di razza nera rispetto a nonblacks. Inoltre, gli ACE-inibitori sono stati associati ad un più alto tasso di angioedema in nero rispetto ai pazienti non nere (vedi AVVERTENZE. Angioedema). CONTROINDICAZIONI Lisinopril compresse sono controindicati nei pazienti con ipersensibilità a questo prodotto e nei pazienti con una storia di angioedema correlato ad un precedente trattamento con un inibitore dell'enzima di conversione. AVVERTENZE Anafilattoide e reazioni eventualmente collegate Presumibilmente perché gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina influenzano il metabolismo degli eicosanoidi e polipeptidi, tra cui la bradichinina endogena, i pazienti trattati con ACE inibitori (compreso lisinopril) possono essere soggetti a una serie di reazioni avverse, alcuni dei quali gravi. angioedema Angioedema del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e / o della laringe è stato riportato in pazienti trattati con inibitori dell'enzima di conversione, tra cui lisinopril. Ciò può avvenire in qualsiasi momento durante il trattamento. ACE-inibitori sono stati associati ad un più alto tasso di angioedema in nero rispetto ai pazienti non neri. Lisinopril deve essere prontamente interrotto e la terapia e un appropriato monitoraggio deve essere fornita fino a quando si è verificato a risoluzione completa e permanente dei segni e sintomi. Nei casi in cui il gonfiore è stato limitato al viso e alle labbra la condizione è generalmente risolta senza trattamento, sebbene gli antistaminici siano stati utili nell'alleviare i sintomi. Angioedema associato ad edema della laringe può essere fatale. Qualora vi sia il coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe, può causare ostruzione delle vie aeree, una terapia appropriata, ad esempio soluzione per via sottocutanea epinefrina 1: 1000 (0,3 a 0,5 ml) e / o le misure necessarie per garantire la pervietà delle vie aeree dovrebbero essere prontamente forniti. (Vedere reazioni avverse.) I pazienti con una storia di angioedema non correlato alla terapia con ACE-inibitori possono essere maggiormente a rischio di angioedema durante il trattamento con un ACE-inibitore. (Vedi anche INDICAZIONI E USO e controindicazioni.) Reazioni anafilattoidi durante desensibilizzazione Due pazienti sottoposti desensibilizzazione trattamento con veleno di imenotteri, mentre trattati con ACE inibitori sostenuti reazioni anafilattiche pericolose per la vita. Negli stessi pazienti, queste reazioni sono state evitate quando gli ACE-inibitori sono stati trattenuti temporaneamente, ma sono ricomparse su riesposizione accidentale del paziente. Reazioni anafilattoidi durante l'esposizione a membrana reazioni anafilattoidi improvvise e potenzialmente pericolosa per la vita sono stati riportati in alcuni pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (ad esempio AN69 & para; 2) e trattati contemporaneamente con un ACE inibitore. In tali pazienti, la dialisi deve essere fermato immediatamente, e la terapia aggressiva per reazioni anafilattiche essere avviata. I sintomi non sono stati sollevati da antistaminici in queste situazioni. In questi pazienti, occorre prendere in considerazione l'uso di un diverso tipo di membrane per dialisi o una diversa classe di farmaci antiipertensivi. reazioni anafilattiche sono state segnalate anche in pazienti sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità con l'assorbimento di solfato di destrano. Hopotension ipotensione eccessiva è rara nei pazienti con ipertensione non complicata trattati con il solo lisinopril. I pazienti con insufficienza cardiaca dato lisinopril comunemente hanno una certa riduzione della pressione arteriosa, con riduzione della pressione sanguigna di picco che si verificano 6 a 8 ore dopo la somministrazione, ma l'interruzione della terapia a causa di ipotensione sintomatica di solito non è necessario quando le istruzioni di dosaggio sono seguite; occorre cautela quando si inizia la terapia. (Vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). I pazienti a rischio di ipotensione eccessiva, a volte associato a oliguria e / o azotemia progressiva, e raramente con insufficienza renale acuta e / o morte, includono quelli con le seguenti condizioni o caratteristiche: insufficienza cardiaca con pressione arteriosa sistolica inferiore a 100 mmHg, iponatriemia, alta dose di terapia diuretica, diuresi recente intensiva o aumento della dose di diuretico, dialisi renale, o il volume grave e / o deplezione salina di qualsiasi eziologia. Può essere consigliabile eliminare il diuretico (tranne che in pazienti con insufficienza cardiaca), ridurre la dose di diuretico o aumentare l'assunzione di sale con cautela prima di iniziare la terapia con lisinopril in pazienti a rischio di ipotensione eccessiva che sono in grado di tollerare tali adeguamenti. (Vedere PRECAUZIONI. Interazioni con altri farmaci e reazioni avverse.) I pazienti con infarto miocardico acuto nella prova GISSI-3 avevano una più alta (9,0% contro 3,7%) l'incidenza di ipotensione persistente (pressione arteriosa sistolica & lt; 90 mmHg per più di 1 ora) quando trattati con lisinopril. Il trattamento con lisinopril non deve essere iniziato in pazienti con infarto acuto del miocardio a rischio di un ulteriore grave deterioramento emodinamico dopo il trattamento con un vasodilatatore (ad esempio, pressione sistolica di 100 mmHg o inferiore) o shock cardiogeno. Nei pazienti a rischio di ipotensione eccessiva, la terapia deve essere iniziata sotto molto stretto controllo medico e questi pazienti deve essere seguito da vicino per le prime due settimane di trattamento e ogni volta che la dose di lisinopril e / o diuretici è aumentato. Simili considerazioni possono essere applicate a pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare, o in pazienti con infarto miocardico acuto, in cui un'eccessiva caduta della pressione arteriosa potrebbe provocare un infarto miocardico o un accidente cerebrovascolare. Se si verifica un'eccessiva ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, ricevere un'infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione ad ulteriori dosi di lisinopril, che di solito possono essere somministrate senza difficoltà una volta che la pressione arteriosa si è stabilizzata. Se ipotensione sintomatica si sviluppa, una riduzione del dosaggio o l'interruzione di lisinopril o diuretici concomitante possono essere necessari. Leucopenia / Neutropenia / agranulocitosi Un altro inibitore dell'enzima di conversione, captopril, ha dimostrato di causare agranulocitosi e depressione midollare, raramente in pazienti non complicati, ma più frequentemente in pazienti con insufficienza renale soprattutto se hanno anche una malattia vascolare del collagene. I dati disponibili provenienti da studi clinici di lisinopril sono sufficienti a dimostrare che lisinopril non causare agranulocitosi a tassi simili. esperienza Marketing ha rivelato rari casi di leucopenia / neutropenia e la depressione del midollo osseo, in cui una relazione causale con lisinopril non si può escludere. il monitoraggio periodico della conta delle cellule nel sangue in pazienti con malattie del collagene vascolare e malattia renale deve essere considerato. Insufficienza epatica Raramente, gli ACE-inibitori sono stati associati ad una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e morte (a volte). Il meccanismo di questa sindrome non è noto. I pazienti trattati con ACE-inibitori che sviluppano ittero o marcati aumenti degli enzimi epatici devono sospendere l'ACE inibitore e di ricevere un adeguato follow-up medico. Fetale / neonatale morbilità e mortalità Gli ACE-inibitori possono causare morbilità fetale e neonatale e la morte quando somministrato a donne in gravidanza. Diverse decine di casi sono stati riportati in letteratura mondiale. Quando viene rilevata la gravidanza, gli ACE-inibitori deve essere interrotto il più presto possibile. L'uso di ACE-inibitori durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza è stata associata a danno fetale e neonatale, tra cui ipotensione, ipoplasia del cranio neonatale, anuria, insufficienza renale reversibile o irreversibile, e la morte. Oligoidramnios è stata riportata anche, presumibilmente derivante dalla funzione renale fetale diminuito; oligoidramnios in questa impostazione è stata associata con contratture fetali degli arti, deformazioni cranio-facciale, e lo sviluppo del polmone ipoplasico. Prematurità, ritardo della crescita intrauterina e dotto arterioso pervio sono stati anche riportati, anche se non è chiaro se questi eventi erano dovuti all'esposizione ACE-inibitore. Questi effetti negativi non sembrano aver provocato dall'esposizione ACE-inibitore intrauterino che è stata limitata al primo trimestre. Le madri i cui embrioni e feti sono esposti agli ACE-inibitori solo durante il primo trimestre dovrebbe essere così informato. Tuttavia, quando i pazienti una gravidanza, i medici devono fare ogni sforzo per interrompere l'uso di lisinopril al più presto possibile. Raramente (probabilmente meno di una volta ogni mille gravidanze), sarà trovato alcuna alternativa agli ACE-inibitori. In questi rari casi, le madri dovrebbero essere informati dei rischi potenziali per i loro feti, e gli esami ecografici seriali devono essere eseguiti per valutare l'ambiente intraamniotic. Se si osserva oligoidramnios, lisinopril deve essere interrotta se non è considerato salvavita per la madre. test di stress Contrazione (CST), un test nonstress (NST), o profili biofisico (BPP) possono essere appropriati, a seconda della settimana di gravidanza. I pazienti ei medici devono essere consapevoli, tuttavia, che oligoidramnios non possono essere visualizzati fino a dopo il feto ha subito lesioni irreversibili. I bambini con storie di esposizione in utero agli ACE-inibitori devono essere attentamente monitorati per ipotensione, oliguria e iperkaliemia. In caso di oliguria, l'attenzione dovrebbe essere rivolta verso il supporto della pressione arteriosa e la perfusione renale. trasfusione di Exchange o la dialisi può essere richiesto come mezzo di inversione ipotensione e / o sostituendo la funzione renale disordinato. Lisinopril, che attraversa la placenta, è stato rimosso dalla circolazione neonatale mediante dialisi peritoneale con qualche beneficio clinico, e teoricamente può essere rimosso dallo scambio di trasfusione, anche se non vi è alcuna esperienza con quest'ultimo procedimento. Nessun effetto teratogeno di lisinopril sono stati osservati in studi di ratte gravide, topi e conigli. Su una base mg / kg, le dosi utilizzate sono stati fino a 625 volte (nei topi), 188 volte (nei ratti), e 0,6 volte (in conigli) la dose massima raccomandata nell'uomo. PRECAUZIONI Generale Funzionalità renale compromessa Come conseguenza dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, cambiamenti della funzione renale possono essere anticipate in soggetti sensibili. Nei pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia la cui funzionalità renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il trattamento con ACE-inibitori, compreso lisinopril, può essere associato con oliguria e / o azotemia progressiva e raramente con insufficienza renale acuta e / o la morte. Nei pazienti ipertesi con stenosi dell'arteria renale unilaterale o bilaterale, possono verificarsi aumenti della azotemia e creatinina sierica. L'esperienza con un altro inibitore dell'enzima di conversione, suggerisce che questi aumenti sono generalmente reversibili dopo interruzione del lisinopril e / o terapia diuretica. In tali pazienti, la funzione renale deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia. Alcuni pazienti con ipertensione o insufficienza cardiaca senza malattia vascolare renale apparente preesistente hanno sviluppato aumenti di azoto nel sangue urea e creatinina sierica, di solito lievi e transitori, soprattutto quando lisinopril è stato somministrato in concomitanza ad un diuretico. Questo è più probabile che si verifichi in pazienti con insufficienza renale preesistente. può essere richiesto riduzione del dosaggio e / o sospendere il diuretico e / o lisinopril. I pazienti con infarto miocardico acuto nella prova GISSI-3, trattati con lisinopril avevano una più alta (2,4% contro 1,1%) l'incidenza di disfunzione renale in ospedale e in sei settimane (crescente concentrazione di creatinina a più di 3 mg / dL o un raddoppio o maggiore della concentrazione di creatinina sierica basale). In infarto miocardico acuto, il trattamento con lisinopril deve essere iniziata con cautela nei pazienti con evidenza di disfunzione renale, definita come concentrazione sierica di creatinina superiore a 2 mg / dL. Se si sviluppa insufficienza renale durante il trattamento con lisinopril (concentrazione sierica di creatinina superiore a 3 mg / dL o un raddoppio rispetto al valore pre-trattamento), allora il medico deve prendere in considerazione il ritiro di lisinopril. La valutazione dei pazienti con ipertensione, insufficienza cardiaca, o infarto miocardico deve sempre includere un esame della funzionalità renale. (Vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). iperkaliemia Negli studi clinici iperkaliemia (potassio sierico superiore a 5,7 mEq / L) si sono verificati in circa il 2,2% dei pazienti ipertesi e il 4,8% dei pazienti con insufficienza cardiaca. Nella maggior parte dei casi si trattava di valori isolati e risolti, nonostante la terapia continuata. Iperkaliemia era una causa di sospensione della terapia in circa il 0,1% dei pazienti ipertesi; 0,6% dei pazienti con insufficienza cardiaca e lo 0,1% dei pazienti con infarto miocardico. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono insufficienza renale, diabete mellito e l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio e / o sostituti del sale contenenti potassio, che dovrebbe essere usato con cautela, se non del tutto, con lisinopril. (Vedere Interazioni con altri farmaci.) Tosse Presumibilmente a causa della inibizione della degradazione della bradichinina endogena, persistente tosse non produttiva è stata riportata con tutti gli inibitori ACE, quasi sempre risolvere dopo l'interruzione della terapia. ACE inibitori tosse indotta deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse. Chirurgia / Anestesia In pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore o durante anestesia con agenti che causano ipotensione, il lisinopril può bloccare la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Se si verifica ipotensione e si ritiene essere dovuto a questo meccanismo, può essere corretta mediante espansione del volume. Informazioni per i pazienti angioedema Angioedema, compreso l'edema della laringe, può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento con inibitori dell'enzima di conversione, tra cui lisinopril. I pazienti devono essere informati in modo e detto di riferire immediatamente eventuali segni o sintomi che suggeriscono angioedema (gonfiore del viso, delle estremità, occhi, labbra, lingua, difficoltà a deglutire o respirare) e di non prendere più farmaci fino a quando non si sono consultati con il medico curante. ipotensione sintomatica I pazienti devono essere avvertiti di segnalare stordimento soprattutto durante i primi giorni di terapia. Se si verifica la sincope vera e propria, il paziente deve essere detto di sospendere il farmaco fino a quando non si sono consultati con il medico curante. Tutti i pazienti devono essere avvertiti che l'eccessiva sudorazione e la disidratazione possono portare ad una eccessiva caduta della pressione arteriosa a causa della riduzione del volume del liquido. Altre cause di deplezione di volume, come vomito o diarrea può anche portare ad un calo della pressione arteriosa; i pazienti devono essere avvisati di consultare il proprio medico. iperkaliemia I pazienti devono essere informati di non usare sostituti del sale contenenti potassio senza consultare il proprio medico. Leucopenia / neutropenia I pazienti devono essere informati di segnalare tempestivamente qualsiasi indicazione di infezione (ad esempio mal di gola, febbre), che può essere un segno di leucopenia / neutropenia. Gravidanza Pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere informati circa le conseguenze dell'esposizione secondo e terzo trimestre di ACE-inibitori, e dovrebbero anche essere detto che queste conseguenze non sembrano avere il risultato di esposizione intrauterina inibitore ACE che è stato limitato al primo trimestre. Questi pazienti devono essere invitati a riferire le gravidanze a loro medici il più presto possibile. NOTA: Come per molti altri farmaci, alcuni consigli ai pazienti in trattamento con lisinopril è giustificata. Queste informazioni sono destinate per aiutare nella uso sicuro ed efficace di questo farmaco. Non è una comunicazione di tutti i possibili effetti negativi o destinati. Interazioni farmacologiche Ipotensione - Pazienti in terapia diuretica I pazienti in trattamento con diuretici e specialmente quelli in cui la terapia diuretica è stata istituita di recente, possono occasionalmente verificarsi una riduzione eccessiva della pressione arteriosa dopo l'inizio della terapia con lisinopril. La possibilità di effetti ipotensivi con lisinopril può essere minimizzata o la sospensione del diuretico o aumentando l'assunzione di sale prima di iniziare il trattamento con lisinopril. Se è necessario continuare il trattamento, iniziare la terapia con lisinopril alla dose di 5 mg al giorno, e fornire stretto controllo medico dopo la dose iniziale finché la pressione sanguigna è stabilizzata. (Vedere AVVERTENZE e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Quando un diuretico è aggiunto alla terapia di un paziente ricevente lisinopril, un effetto antiipertensivo aggiuntivo è di solito osservato. Studi con ACE-inibitori in associazione con diuretici indicano che la dose di ACE inibitore può essere ridotto quando viene somministrato con un diuretico. (Vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). indometacina In uno studio su 36 pazienti con lieve o moderata ipertensione dove gli effetti antiipertensivi di lisinopril da solo sono stati confrontati con lisinopril somministrato in concomitanza con indometacina, l'uso di indometacina è stato associato ad un effetto ridotto, anche se la differenza tra i due regimi non era significativa. altri agenti Lisinopril è stato utilizzato in concomitanza con nitrati e / o digossina senza evidenza di interazioni negative clinicamente significative. Ciò ha incluso pazienti post infarto miocardico che ricevevano nitroglicerina per via endovenosa o transdermica. No interazioni farmacocinetiche clinicamente significative si sono verificate quando lisinopril è stato utilizzato in concomitanza con propranololo o idroclorotiazide. La presenza di cibo nello stomaco non altera la biodisponibilità di lisinopril. Agenti aumento di potassio sierico Lisinopril attenua la perdita di potassio causata da diuretici tiazidici. L'utilizzo di lisinopril con diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad aumenti significativi del potassio sierico. Pertanto, se l'uso concomitante di questi agenti è indicato a causa di ipokaliemia dimostrato, dovrebbero essere usati con cautela e con frequenti controlli del potassio sierico. agenti risparmiatori di potassio non dovrebbero generalmente essere utilizzati in pazienti con insufficienza cardiaca che ricevono lisinopril. Litio tossicità del litio è stata segnalata in pazienti trattati con litio in concomitanza con farmaci che provocano l'eliminazione di sodio, compresi gli ACE-inibitori. tossicità del litio è di solito reversibili dopo interruzione del litio e l'ACE-inibitore. Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Gravidanza Vedi AVVERTENZE. Le madri che allattano Non è noto se il farmaco venga escreto nel latte umano. uso pediatrico La sicurezza e l'efficacia in pazienti pediatrici non sono state stabilite. REAZIONI AVVERSE Ipertensione miscellaneo Angioedema associato ad edema della laringe può essere fatale. Ipotensione Vedi AVVERTENZE. Tosse SOVRADOSAGGIO DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE Ipertensione Questo può essere valutata misurando la pressione arteriosa immediatamente prima della somministrazione per determinare se un controllo soddisfacente viene mantenuta per 24 ore. Se non lo è, un aumento della dose deve essere considerato. (Vedere PRECAUZIONI.) Per i pazienti con clearance della creatinina & lt; Insufficienza cardiaca FORNITURA
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